Pijnstillende en koortswerende activiteiten van 4-hydroxy-isoftaalzuur

4-HYDROXYISOPHTALIO Zuuris een bijproduct van de productie van salicylzuur door de Kolbe-Schmitt-reactie en bleek een belangrijk bestanddeel te zijn van het'bruin stof' residuen van het sublimatieproces voor de zuivering van salicylzuur1 • Analyse van een typisch monster van'bruin stof' toonde aan dat het 10 procent salicylzuur, 82 procent 4-hydroxyisoftaalzuur en 3 procent 2-hydroxyisoftaalzuur bevat, samen met wat anorganisch materiaal.

Uit deze bron is dus potentieel een aanzienlijke hoeveelheid 4-hydroxyisoftaalzuur beschikbaar, waarvan de chemie wordt onderzocht in het kader van een onderzoeksprogramma naar de Kolbe-Schmitt-reactie in het Chemisch Onderzoekslaboratorium•. Uit een beschouwing van de structurele gelijkenis met salicylzuur, werd in het Chemical Research Laboratory gesuggereerd dat 4-hydroxyisoftaalzuur ook vergelijkbare farmacologische eigenschappen zou kunnen hebben. Dienovereenkomstig werd in februari 1954 te Ware een farmacologisch onderzoek gestart en, aangezien de bevindingen gunstig waren, werden ook biochemische onderzoeken uitgevoerd.

In de eerste experimenten werden geneesmiddelen intraperitoneaal toegediend, aspirine en ftaalzuurderivaten werden gesuspendeerd in 5 procent acaciagom. Bij analgetische tests werd een vereenvoudigde vorm van de analgesiometer van Green, Young en Godfrey3 gebruikt, die de reacties meet in termen van de druk, uitgeoefend op de punt van de staart, die nodig is om een ​​piep van een jonge rat op te wekken. Deze methode toonde aan dat 4-hydroxyisoftaalzuur ongetwijfeld analgetische eigenschappen bezit, met een mediane effectieve dosis van 303 (limieten 261-353) mgm. per kg. In vergelijkende tests vertoonde het 4,1 (limieten 3,2-5,5) procent van de activiteit van codeïne. De mediane letale dosis (LD50) voor jonge ratten was 1.071 (limieten 968-1.185) mg. per kgm., en een dosis van 600 mgm. per kg. werd getolereerd door alle zevenentachtig ratten die het ontvingen. Vergelijking van de LD50 van 4-hydroxyisoftaalzuur met de overeenkomstige gepubliceerde cijfers voor codeïne4 geeft aan dat het ongeveer 10 procent van de toxiciteit van codeïne bezit. Vergeleken met 4-hydroxyisoftaalzuur was aspirine zowel giftiger als minder effectief. De LD50 was 541 (limieten 485-603) mgm. per kgm., en een dosis van 300 mgm. per kgm., dat door alle ratten werd verdragen, vertoonde geen analgetisch effect, hoewel hogere doses dit wel leken te doen. In vergelijkende tests van antipyretische activiteit bij konijnen werd gevonden dat 4-hydroxyisoftaalzuur ongeveer even effectief was als aspirine bij het tegengaan van koorts veroorzaakt door een preparaat van pyrogeen van Proteus vulgaris.

Aangezien 4-hydroxyisoftaalzuur beloofde een klinische waarde te hebben van een soort gelijkaardig aan, maar groter dan, aspirine, werd een chronische toxiciteitstest uitgevoerd door het geneesmiddel in het dieet van 0,5 en 1,0 procent toe te dienen aan muizen gedurende een termijn van veertien weken. In dit experiment vertoonde het een zeer lage toxiciteit, van dezelfde orde als die van aspirine, dat als referentie werd gebruikt. Analgetische tests werden ook uitgevoerd met 2-hydroxyisoftaalzuur, ftaalzuur, tereftaalzuur en isoftaalzuur. Het 2-hydroxyzuur was ongeveer even krachtig als het 4-hydroxy, terwijl de niet-gesubstitueerde zuren een geringe activiteit vertoonden.

Voorlopig onderzoek naar de uitscheiding van 4-hydroxyisoftaalzuur door ratten toonde aan dat binnen 24 uur. ongeveer 40 procent van een 10 mg. dosis gegeven door maagsonde werd onveranderd uitgescheiden in de urine en ongeveer 25 procent in de freces. De schattingsmethode was gebaseerd op de roodpaarse kleur die ontstaat wanneer men het zuur laat reageren met ijzer(III)nitraat. Zure hydrolyse kon de hoeveelheid vrij 4-hydroxyisoftaalzuur niet verhogen, wat suggereert dat bepaalde geconjugeerde vormen uit de urine ontbreken, terwijl de afwezigheid van andere mogelijke metabolieten, zoals salicylzuur, p-hydroxybenzoëzuur en gentisinezuren, werd aangetoond met behulp van papier elektroforese. Klinische proeven om de mogelijke therapeutische toepassingen van deze bevindingen te onderzoeken zijn aan de gang.